Akut og kronisk afstødning

Indhold

Introduktion

Transplantation af organer og hæmatopoietiske stamceller repræsenterer i øjeblikket den foretrukne terapi, der anvendes i vid udstrækning, ved alvorlig organsvigt (især hjerte, lever, nyre og lunger) og ved talrige blodsygdomme, såsom leukæmi og lymfomer.

For at kunne gennemføre en transplantation er det nødvendigt at have en donor, der for organers vedkommende hovedsageligt er en afdød person med undtagelse af nyretransplantationer og i mindre omfang levertransplantationer, hvor der kan udtages organer fra en donor i live.

Donation af hæmatopoietiske stamceller udføres derimod altid af en levende person.

En af komplikationerne ved transplantation, uanset organtype og donor, er afstødning.

Vi taler generelt om afstødning, når kroppens forsvarssystem (immunsystem) hos den person, der gennemgår en transplantation (modtager), angriber det nye organ og genkender det som fremmed (ikke rigtigt, fra det engelske ikke-selv) Jo bedre kompatibilitet mellem donor og modtager, jo lavere er muligheden for afstødning og dødelighed, tidlig (tidlig) og sen, efter transplantation.

Afstødning kan forekomme på forskellige tidspunkter efter transplantationen. Baseret på det tidspunkt, hvor det forekommer, skelnes følgende:

  • hyperakut afstødning (vises et par minutter til et par timer efter transplantationen)
  • akut afstødning (opstår et par dage til et par uger efter transplantationen)
  • kronisk afstødning (opstår fra et par måneder til flere år efter transplantationen)

Mekanismerne, der bestemmer de forskellige typer af afstødning, er forskellige og kan kædes sammen med tilstedeværelsen/produktionen af ​​antistoffer (humoral afstødning) og/eller den direkte aktivering af celler i immunsystemet, lymfocytter (celleafstødning) Ved kroniske sygdomme årsagen er sandsynligvis multifaktoriel og er forbundet med immune og ikke-immune mekanismer (lægemiddeltoksicitet, kronisk iskæmi, gentagne tidligere immunangreb med akut afstødning).

I tilfælde af hæmatopoietisk stamcelletransplantation er der også en særlig form for afstødning, kaldet Graft Versus Host Disease (GVHD), hvor cellerne i donorens immunsystem angriber modtagerens organer og væv og genkender det som et fremmedlegeme. .

Indførelsen af ​​terapi med immunsuppressive lægemidler har i høj grad øget overlevelsen efter transplantationer ved at reducere risikoen for afstødning og debut af GVHD. Brugen af ​​disse lægemidler kan imidlertid føre til en tilstand af immunsuppression med en deraf følgende øget modtagelighed for infektioner.

Lungetransplantation

Afvisning er den mest frygtelige og hyppigste komplikation ved lungetransplantation. Faktisk forekommer det hos 55% af mennesker inden for det første år, hos 50% inden for 5 år, hos 80% inden for 10 år. Det er forbundet med aktiveringen af ​​modtagerens immunsystem, som genkender donorens organ som fremmed. Den efterfølgende kæde af begivenheder omfatter flere faser, der ender med angrebet fra modtagerens organisme på cellerne i det transplanterede organ, der anses for fremmede.

Fra de første timer efter transplantationen, for at forhindre afstødningsepisoder, får den person, der har gennemgået det (modtager), en specifik terapi (immunsuppressiv), som skal fortsættes hele livet.

Forskellige immunsuppressive lægemidler virker ved at blokere aktiveringsprocessen af ​​immunsystemet på forskellige niveauer. Anvendelsen af ​​terapi med flere lægemidler tillader, udover at opnå en mere fuldstændig immunsuppression, også anvendelse af lavere doser, end hvis hvert lægemiddel blev brugt individuelt, hvilket minimerer bivirkningerne af hvert.

Afvisning opdeles i akut og kronisk afhængigt af tidspunktet, hvor det opstår og den underliggende mekanisme.

Akut afvisning

Det kan forekomme inden for det første år af transplantationen, oftest mellem de første 3 og 6 måneder.

Lidelser (symptomer) forbundet med afstødning, som omfatter feber, dyspnø og hoste, ændringer i blodets iltningsniveau (målt ved blodgasanalyse), røntgenbilleder af thorax og lungefunktionsprøver (spirometri), er meget milde og afstødning konstateres (diagnosticeres) kun ved biopsi udført under opfølgende bronkoskopier efter transplantation. Lungebiopsien gør det muligt at vurdere sværhedsgraden af ​​afstødningen og som følge heraf at beslutte, om der skal foretages en specifik terapi. Det gør det også muligt at skelne afstødning fra infektioner, da de lidelser (symptomer), der optræder i begge tilfælde, er ens.

Skader fra afstødning opstår i væggen af ​​de små arterielle kar, der forsyner lungerne og luftvejene. Terapi består af administration af massive doser kortison i 3 på hinanden følgende dage. I en anden fase modificeres den immunsuppressive terapi. Normalt forsvinder forstyrrelserne efter indgivelse af kortison; i nogle tilfælde kræves der dog en mere aggressiv terapi, som involverer brugen af ​​anti-lymfocyt-antistoffer (lymfocytter er immunsystemets celler, der er ansvarlige for afstødning).

Kronisk afvisning

Kronisk afstødning kan forekomme efter det første år efter transplantationen.Talrige episoder med akut afstødning, såvel som tilbagevendende infektioner i luftvejene, favoriserer begyndelsen af ​​kronisk afstødning.

Symptomerne på kronisk afstødning er meget nuancerede og progressive i nogle tilfælde, og pludselige og akutte i andre. De omfatter hoste og en følelse af mangel på luft (dyspnø) og nogle gange træthed (asteni) og generaliseret utilpashed. Progressiv reduktion i lungefunktionen forekommer også. Fordi den første abnormitet ofte kun er tydelig i lungefunktionstesten (spirometri), er det vigtigt at gøre det ofte for at overvåge lungefunktionen (mindst hver 4. til 8. uge). Terapi er effektiv, når den gives på kortest mulig tid (tidlig fase), da tabet af lungefunktion ofte er definitivt.

Lungeskaden kan bestå af en simpel betændelsesproces op til egentlig fibrose, som medfører en forsnævring af lungens små luftveje. Dette sæt ændringer kaldes obliterativ bronchiolitis.

Hjertetransplantation

Akut afvisning

Akut celleafstødning er den mest almindelige form for immunsystemets reaktion på det transplanterede hjerte og forekommer normalt inden for den første uge af transplantationen. Det er hovedsageligt forårsaget af en inflammatorisk reaktion fra T-lymfocytter, der angriber det transplanterede muskelvæv i hjertet (myokardium).

Hyppigheden af ​​akut celleafstødning er blevet betydeligt reduceret af fremskridt inden for immunsuppressiv terapi.

Akut humoral afstødning er på den anden side forbundet med tilstedeværelsen af ​​antistoffer mod HLA (humant leukocytantigen eller humant leukocytantigen; særlige molekyler, der findes på overfladen af ​​cellerne i det transplanterede organ og genkendes som fremmede af modtagerens immunsystem) eller antistoffer rettet mod den indre foring (endotel) i kranspulsårerne i det transplanterede hjerte.Det opstår normalt i de første måneder efter transplantationen.

Symptomerne (symptomer), der indikerer tilstedeværelsen af ​​akut afstødning, er: generel utilpashed, takykardi, feber, kvalme, opkastning og i svære tilfælde kliniske tegn på hjertesvigt.

Vurderingen (diagnosen) skal under alle omstændigheder bekræftes ved en ultralyd af hjertet (ekkokardiografisk undersøgelse) og ved fjernelse af et lille stykke myokardievæv (endomyokardiebiopsi), som tillader en vurdering af sværhedsgraden af ​​afstødningen, af ændringerne i hjertefunktionen (systodiastolisk dysfunktion), øget myokardiemasse og mulig tilstedeværelse af en perikardiel effusion.

Endomyokardiebiopsi er afgørende for at fastslå (diagnostisere) hjerteafstødning. Det udføres under lokalbedøvelse ved at indføre et kateter i højre indre halsvene (jugularvenerne er placeret på begge sider af halsen) og fortsætte det til højre hjertekammer.

I øjeblikket er der 4 grader af akut cellulær afstødning af det transplanterede hjerte: de to første (fraværende og milde) indebærer generelt ikke en ændring af immunsuppressiv terapi, mens moderate og svære grader involverer en stigning.

Over tid falder risikoen for afstødning, efterhånden som kroppen vænner sig til det nye hjerte, og derfor kan antallet af biopsier reduceres. Til monitorering af hjertetransplantationer bør der generelt udføres endomyokardiebiopsi en gang om ugen i den første måned, hver anden uge i den anden og tredje måned, en gang om måneden indtil den sjette måned og til sidst hver anden måned indtil det første år efter transplantationen. .

Udseendet af afstødning fører ikke til tab af funktionalitet af det transplanterede organ, så længe det behandles omgående. Periodiske myokardiebiopsier har til formål at fremhæve afstødningsepisoder i de tidlige stadier.

Kronisk afvisning

Kronisk afstødning begrænser hjertetransplantationens langsigtede succes og opstår et år efter transplantationen. Det menes at være forårsaget af en kombination af immun- og ikke-immune reaktioner rettet mod det transplanterede hjertes vaskulære system.

Det er karakteriseret ved forekomsten af ​​arteriosklerose (aflejring af fedt og kolesterol på de indre vægge af blodkarrene), der påvirker arterierne, der fører blod til hjertet (kranspulsårer). Da det er en alvorlig koronararteriesygdom, der strækker sig til små kar, kan den forårsage myokardieinfarkt og påvises derfor instrumentelt med en koronararteriografi.

I de mest alvorlige tilfælde er den eneste chance for overlevelse transplantation af et nyt hjerte.

Transplanterede mennesker, der ikke har koronar hjertesygdom, er mere tilbøjelige til at overleve end koronar hjertesygdom.

Levertransplantation

Akut afvisning

Afstødningen af ​​den transplanterede lever består af en "betændelse i organet" induceret af en antigen inkompatibilitet mellem donor og modtager, der primært påvirker galdegangene og vævet på indersiden af ​​blodkarrene (vaskulært endotel), herunder veneportalerne, de hepatiske venoler og lejlighedsvis leverarterien og dens forgreninger.

Akut afstødning forekommer typisk 5 dage til 6 uger efter transplantationen. Hvis den histologiske undersøgelse og test for leverskade er positive, anses afvisningen for at være klinisk relevant og kræver yderligere immunsuppressiv behandling.

Klinisk kan akut afstødning forekomme uden særlige forstyrrelser (generelt er de fraværende ved mild til moderat afstødning).

En enkelt episode med akut afstødning, uanset størrelse, selvom den oprindeligt er steroidresistent, forringer ikke langvarig leverfunktion.Omvendt kan episoder med akut afstødning, der forekommer mere end to gange, beskadige det transplanterede organ, hvilket inducerer påviselige ændringer gennem leverfunktionsmålinger og histologisk analyse.

Lidelser forårsaget af afstødning kan omfatte: feber, utilpashed, gul misfarvning af musklerne (pludselig gulsot), forstørret lever (hepatomegali).

De biokemiske og kliniske ændringer er dog ikke specifikke for afstødning og for at fastslå (diagnosticere) kræver det bekræftelse fra vævsanalyse (histologisk).

Hvis afvisningen ikke skaber forstyrrelser (klinisk tavs) eller er af mild grad, anbefales klinisk observation og modifikation/tilpasning af den allerede eksisterende immunsuppressive behandling.

Ved tilstedeværelse af moderat-svær akut afstødning anbefales hurtig intravenøs administration af visse mængder kortikosteroider (intravenøse bolusser) i henhold til veldefinerede kliniske protokoller.

Kronisk afvisning

Kronisk afstødning er defineret som skade, på immunologisk basis, af den transplanterede lever, som forårsager irreversibel skade på galdeveje, arterier og vener i leveren.

Det kan repræsentere udviklingen af ​​en akut, alvorlig eller vedvarende afvisning over tid eller manifestere sig spontant.

Kronisk afstødning kan forekomme over en periode fra 60 til 90 dage efter transplantationen og forårsage tab af organfunktion inden for 4-12 måneder, eller dukke op senere.

Vurderingen (diagnosen) af afvisning stammer altid fra den kombinerede vurdering af symptomer, laboratorieundersøgelser, radiologiske og histopatologiske undersøgelser. Det bør altid mistænkes hos en transplanteret person, der har haft flere episoder med svær til moderat akut afstødning.

Der er tre kliniske billeder:

  • udvikling fra en episode med uløst akut afvisning
  • evolution efter gentagne episoder med akut afstødning
  • sen form uden en klar diagnose af akut episode (ofte forbundet med utilstrækkelig immunsuppressiv behandling)

Det er nyttigt at fastslå sværhedsgraden (stadieinddelingen) af kronisk afstødning for at skelne afstødningsepisoder, der netop er opstået (som kan drage fordel af stigningen i immunsuppressiv terapi med mulig heling og regression af skaden) fra dem, der er blevet diagnosticeret sent og er ikke længere reversible. Forudsætningen for iscenesættelse af afvisning er eksistensen af ​​en bestemt diagnose af kronisk afstødning baseret på resultaterne af flere tests (kliniske, laboratoriemæssige, instrumentelle og histologiske).

Nogle variabler er blevet rapporteret som risikofaktorer for kronisk afstødning:

  • antal akutte afstødningsepisoder
  • sværhedsgraden af ​​akutte afstødningsepisoder
  • akut sen afvisning
  • alder på den person, der gennemgår transplantation (recipient), da jo lavere alder, jo større er muligheden for afstødning (yngre modtagere = højere frekvens af afstødning)
  • donorens alder over 40 år

Behandlingen består af en modifikation af den igangværende immunsuppressive behandling.

Nyretransplantation

Afstødning er den vigtigste komplikation, der kan opstå efter en nyretransplantation. I bunden er der den transplanteredes immunsystem, som, når det kommer i kontakt med bestemte molekyler fundet på overfladen af ​​cellerne i det transplanterede organ (HLA, humant leukocytantigen), ikke genkender det transplanterede organ som tilhørende organismen og betragter det som fremmed, ikke-selv.

Klinisk viser det sig med en progressiv stigning i mængden af ​​kreatinin i blodet, i mængden af ​​protein i urinen (proteinuri), med et fald i emissionen af ​​urin (sammentrækning af diurese) og med feber.

På grundlag af de tidspunkter, hvor afvisningen sker, skelnes følgende:

  • hyperakut afstødning: opstår inden for få minutter eller højst timer med arteriel trombose og blødning.Det skyldes tilstedeværelsen af ​​allerede eksisterende antistoffer i modtageren mod blodgruppen AB0 eller mod donorens HLA
  • accelereret akut afstødning: opstår efter et par timer eller dage (2. - 4. dag efter transplantation). Det viser sig med arteriel trombose og blødning. I lighed med hyperakut afstødning skyldes det præsensibilisering forårsaget af anti-HLA-antistoffer
  • akut afstødning: opstår efter et par dage eller uger, men kan forekomme når som helst. Det skyldes cellulær immunitet, knyttet til celler i immunsystemet kaldet T-lymfocytter og B-lymfocytter, eller humoral immunitet på grund af cirkulerende molekyler, antistoffer
  • kronisk afstødning: opstår efter måneder eller år. Det skyldes aktiveringen af ​​cellulære (T- og B-lymfocytter) og humorale (antistoffer eller immunkomplekser) mekanismer

Diagnosen afstødning er baseret på klinisk mistanke og bekræftes ved at udføre en eller flere nyrebiopsier udført i lokalbedøvelse.

Farmakologisk behandling varierer alt efter typen af ​​afvisning. Det skal dog understreges, at der ved kronisk afstødning ikke er nogen specifik og altid afgørende behandling, og ofte skal en ny transplantation omlægges.

Hæmatopoietisk stamcelletransplantation

Transplantationen af ​​hæmatopoietiske stamceller består i at ødelægge de syge celler hos den person, der gennemgår dem, ved brug af kemoterapi og/eller strålebehandling, og i at erstatte dem med dem, der er opnået fra en sund donor. Målet er at genoprette modtagerens hæmatopoietiske og immunsystem.

Udskiftningen af ​​de syge celler med cellerne fra den raske donor bestemmer sameksistensen i det samme individ af to forskellige individers genetiske arv; en tilstand kaldet kimær, et udtryk, der stammer fra den mytologiske figur dannet af dele af kroppen fra forskellige dyr.

Heling eller transplantationens succes afhænger af realiseringen af ​​tre hovedfaktorer:

  • den totale forsvinden af ​​syge celler gennem brug af højdosis kemoterapi, en fase kaldet "conditioning regimen", som er essentiel for at eliminere sygdommen, for den immunsuppression, der er nødvendig for, at transplantatet kan slå rod og for frigivelsen af ​​den såkaldte medullære nicher, hvori de nye celler vil implanteres
  • overvindelsen, med henblik på engraftment, af den immunologiske barriere for den transplanterede person repræsenteret af de immunkompetente celler, der er ansvarlige for afstødning (dvs. forsvinden af ​​modtagerens ikke-syge immunologiske celler)
  • overvinde den immunologiske barriere, ansvarlig for graft versus host sygdom (GVHD), repræsenteret ved donorens aktive immunkompetente celler til stede i suspensionen af ​​stamceller infunderet i modtageren

Ved transplantation af stamceller fra en donor (allogen), i modsætning til enhver anden type transplantation, er den immunologiske barriere, der skal overvindes, derfor dobbelt: den for modtageren over for donoren (afvisning) og den for donoren over for modtageren ( GVHD).

Fænomenet afstødning opstår, når donorens immunceller, anerkendt som ikke-selv (ikke-selv) eller fremmede, angribes og ødelægges af cellerne i kroppens forsvarssystem (immunsystem) hos den transplanterede (recipient).

Forekomsten af ​​afstødning ved knoglemarvstransplantation (OMT) fra en HLA-kompatibel donor er en ret sjælden hændelse (1-2 %) på grund af den dybe immunsuppression induceret af de høje doser af radiokemoterapi administreret før transplantationen. Afstødning er et stort problem ved transplantationer fra donorer, der ikke tilhører modtagerens familie, eller ved uforenelige transplantationer.

Graft versus host disease (GVHD) er den reaktion, som cellerne i donorens immunsystem udøver mod modtagerens væv og er en af ​​hovedårsagerne til svigt hos patienter, der gennemgår donortransplantation (allogen). Dens hyppighed og sværhedsgrad stiger med graden af ​​HLA-inkompatibilitet.

Der er en akut form og en kronisk form for GVHD i forhold til tidspunktet, hvor det opstår, og dets kliniske karakteristika.

Akut GVHD observeres i de første 100 dage fra transplantationsdatoen. Dens vigtigste kliniske manifestationer er repræsenteret af hududslæt, diarré, leverdysfunktion (kolestatisk gulsot). Ikke nødvendigvis alle tre manifestationer er til stede, men i forhold til sværhedsgraden af ​​skaden, de berørte organer og de kliniske manifestationer, har akut GVHD en sværhedsgrad, der spænder fra I til IV.

Kronisk GVHD har en tid til at debutere efter de første 100 dage af allogen knoglemarvstransplantation og kan følge akut GVHD eller opstå spontant.

Det kan påvirke de samme steder som akut GVHD, men dets forlængelse er normalt større (systemisk) og kan involvere mange organer og systemer (hud, øjne, oral eller esophageal slimhinde, lever, lunge, neuromuskulært system, tarm; karakteristika ved sklerodermi, biliær cirrhose eller obliterativ bronchiolitis).

Baseret på den skade, det forårsager på berørte organer, kan kronisk GVHD klassificeres som begrænset eller omfattende.
Begge former øger risikoen for komplikationer af infektiøs karakter, både på grund af deres immunsuppressive karakter og på grund af den depressive effekt af immunsystemet, der udøves af de terapier, der bruges til at blokere det.

Den primære terapi for GVHD er administration af immunsuppressive lægemidler, der reducerer donorcellernes immunrespons.Behandlingen af ​​førstevalg er repræsenteret af kortikosteroider.
Forebyggende behandling med immunsuppressive lægemidler kan reducere risikoen for GVHD efter transplantation; Behandlingen påbegyndes normalt før selve transplantationen.

Redaktørens Valg 2022

Laktoseintolerance (kliniske analyser)

Laktoseintolerance (kliniske analyser)

Introduktion Introduktion Der findes forskellige typer tests til at diagnosticere laktoseintolerance, den mest brugte er Breath Test.Det er en simpel og ikke-invasiv test, der måler brinten i åndedrættet før og efter man har drukket en drink

Lymfadenopati

Lymfadenopati

Udtrykket lymfadenopati angiver en forstørrelse af lymfeknuderne, der kun kan lokaliseres i ét område af kroppen eller generaliseres, det vil sige spredning i flere dele af kroppen

Diabetisk fod

Diabetisk fod

Vi taler om diabetisk fod, når både strukturen og funktionen af ​​foden er kompromitteret på grund af de ændringer, som diabetes inducerer i blodkar, nerver og bevægeapparat i underekstremiteterne. Hvordan man undgår og hvordan man bor der

Uricæmi (kliniske analyser)

Uricæmi (kliniske analyser)

Uricæmi er den analyse, hvormed koncentrationen af ​​urinsyre i blodet måles; dets stigning (hyperurikæmi) kan være forårsaget af dets overproduktion i kroppen eller af en nedsat evne i nyrerne til at udskille det i urinen